Addison Montgomery è un chirurgo di fama internazionale, specializzata nei casi di neonatologia. È la moglie di Derek Shepherd, che però tradisce con il suo migliore amico, Mark Sloan, innescando la partenza di Derek verso Seattle. Rimasta incinta di Mark, i due provano a convivere ma lei abortisce in seguito a un tradimento di quest’ultimo. Chiamata dal dottor Webber al Seattle Grace per un consulto, decide di trasferirsi lì nella speranza di salvare anche il suo matrimonio con Derek. Questo, tuttavia, naufragherà definitivamente una volta che il dottor Shepherd sceglie di stare con Meredith.
L’evento ha ripercussioni non solamente sulla vita privata di Addison, ma anche su quella lavorativa. Dopo una serie di fallimenti professionali, compreso l’aver perso la corsa per diventare primario di chirurgia del Seattle Grace, decide di dare un taglio alla sua vita licenziandosi e andando a lavorare in una clinica privata di Los Angeles, la Oceanside – Wellness Group. Avranno così inizio gli eventi narrati in Private Practice, spin-off di Grey’s Anatomy con proprio Addison Montgomery protagonista.
Addison Montgomery ha una breve relazione con Alex Karev. La loro storia è più che altro una distrazione per entrambi, senza sviluppi seri, anche se Addison stava iniziando a nutrire qualche sentimento nei suoi confronti prima della fine.
Nonostante ciò, il loro rapporto si rivela significativo per lo sviluppo dell’uomo: esso mostra infatti il crescente rispetto di Alex per le sue colleghe e la sua evoluzione professionale.
Addison vede in Alex un potenziale che lui stesso non riconosce ancora, cosa che gli permette di guadagnare fiducia nel proprio operato. Addison, d’altra parte, ha modo di riscoprire la propria sessualità dopo i problemi personali a seguito del divorzio, riuscendo anche a vedere oltre la facciata arrogante di Alex e riconoscendo il suo talento così da indirizzarlo indirettamente verso una specializzazione in chirurgia pediatrica.