Brian Griffin è il cane antropomorfo della famiglia Griffin. È uno dei personaggi più interessanti di tutta la sit-com soprattutto per la sua capacità, unica, di entrare alla perfezione sia nelle trame che riguardano Peter che in quelle che riguardano Stewie. Anzi, entrambi lo considerano il loro migliore amico. Inoltre, lui è l’unico a comprendere le parole di Stewie. Intelligente, ragionevole e dai gusti molto raffinati, Brian è spesso e volentieri la voce della ragione di tutti i personaggi in gioco, anche se resta a volte inascoltato. Vuole diventare uno scrittore ma in diverse puntate mostra di essere più bravo nella forma che nel contenuto e nell’ispirazione.
Pur essendo un cane antropomorfo, Brian Griffin conduce una vita completamente umana. Infatti fuma, beve (spesso è alcolizzato) a addirittura si sposa diverse volte nel corso dello show.
Dopo una prima parte di vita da randagio (ma successivamente si scoprirà che avesse avuto un’altra famiglia adottiva in precedenza, peraltro abbiente) viene preso in cura dai Griffin. Al di là delle apparenze, la famiglia è molto affettuosa nei suoi confronti. Un affetto incondizionato che il cane non aveva mai sentito in precedenza.
Destò particolare scandalo la sua morte, arrivata in uno struggente episodio della dodicesima stagione dei Griffin. Il cane morì investito da un’auto mentre giocava per strada con Stewie. Non era solo un espediente comico velocemente risolto. Gli autori sembravano essersi decisi a ucciderlo davvero, il che suscitò un certo stupore notevoli critiche da parte del pubblico che non intendeva rinunciare a lui. Dopo una fase grottesca in cui il cane fu sostituito, Brain ricomparve in scena nella puntata natalizia della stessa stagione. Fu Stewie, grazie all’utilizzo di una macchina del tempo, a riportarlo in vita. Brian, consapevole del fatto che fosse stato il neonato a riportarlo tra noi, gli sarà riconoscente eternamente.