Derek Shepherd è uno dei personaggi principali di Grey’s Anatomy, nonché il grande amore della protagonista, Meredith. L’antefatto che lo porta a Seattle è l’aver trovato sua moglie, Addison Montgomery a letto con il suo migliore amico, Mark Sloan. Egli decide così di trasferirsi da New York per diventare capo del reparto di neurochirurgia del Seattle Grace Hospital. La prima sera lì, Derek conosce Meredith Grey in un bar, ignaro che sarebbe diventata una delle sue tirocinanti, e i due finiscono a letto, dando così inizio a una storia d’amore epica, fatta di allontanamenti burrascosi e di riconciliazioni strappalacrime.
Derek Shepherd arriva al Seattle Grace Hospital come nuovo primario di neurochirurgia da New York City. È laureato al Bowdoin College e ha frequentato il Columbia University College of Physicians and Surgeons insieme al suo migliore amico d’infanzia Mark Sloan e all’ex moglie Addison Montgomery e ai personaggi di Private Practice Naomi Bennett e Sam Bennett. Derek era uno studente del dottor Richard Webber e fu convinto a venire con un'”offerta che non poteva rifiutare” – la posizione di primario di chirurgia, che alla fine rifiutò.
È specializzato in tumori e condizioni altamente complesse del cervello e della colonna vertebrale. Èarrivato al Seattle Grace con la reputazione di accettare “cause perse” e casi “impossibili” che la maggior parte dei suoi colleghi avrebbe rifiutato. Come medico curante, è molto apprezzato dai pazienti e dagli infermieri strumentali per la sua compassione e il suo modo cortese di fare. Però temuto dagli specializzandi e dal personale interno che sono intimiditi dalla sua reputazione e dai suoi elevati standard.
La sua morte è ancora oggi uno dei momenti più strazianti e assurdi di Grey’s Anatomy, capace di imprimere una svolta decisiva alla serie.